Fekal Transplantasyon
FEKAL MİKROBİYATA TRANSPLANTASYONU (FMT)
FMT sağlıklı bireyden gaitanın alınarak, hasta alıcının barsağına nakledilmesi işlemidir ve barsak mikrobiyatasının değiştiği hastalarda tedavi amacıyla kullanılmaktadır.
Barsak mikrobiyatası nedir, nasıl oluşur ve nasıl bozulur sorularının cevaplarını kısa da olsa dışkı nakli ile tanışmadan önce hepimizin bilmesi gerekir.
Anne karnında steril olan vücudumuz doğum ile birlikte hızlı bir flora yerleşimiyle karşılaşır, Bu bizim sağlıklı yaşamamız için , bağışıklık sistemimizin optimal çalışması için gerçekleşir ve ömür boyu %10 insan %90 bakteriden oluşmamıza neden olur. Bebek doğduğu andan itibaren 20 dakikalık bir sürede vücudumuzda mikrobiyata oluşmaya başlar. Bu barsakda da aynı şekilde olur, ancak bu hızlı nüfus artışına rağmen , barsak içerisinde uygun bir floranın oturması yaklaşık 3 yıl alır. Bebeğin ağzından içeri giren bakteriler bazen hızlıca vücudu terk ederken bazıları bir ömür boyu sürecek ve nesillere aktarılacak bir şekilde yerleşirler. İçimizde kimlerin yaşıyor olacağı biraz da bizlere bağlıdır. En başta anne memesinin emilmesi daha sonra ağızdan alınan her şey, hastalıklar ve ilaçlar en önemli faktörlerdir. Ömür boyu bizi etkileyecek anne sütünü alma sürecinde vücut dengesini ayarlama görevi ağırlıkla iyi huylu bakterilere verilir, bu sayede pek çok hastalıktan korunabileceğimiz gibi hayat boyu belki de gluten ve diğer gıda alerjileri riski azalmış olur. 3 yaşındaki bir çocuk artık mikrobiyata açısından erişkin kabul edilebilir. Bakteri populasyonu yediğimiz gıdalar, stres düzeyimiz, geçirdiğimiz infeksiyonlar, kullandığımız antibiyotiklerle dinamik olarak günler-yıllar içerisinde değişkenlik gösterir. Yani doğum sonrası gelişmeye başlayan mikrobiyata kolonizasyonu daha sonra kişinin beslenme şekli, geçirilen hastalıklar, çevresel faktörler, antibiotik kullanımı ve hijyenik seçimlerine göre belirlenmektedir. Tüm insanların bakteri florası kendine özel gelişir. Bunun sonucu olarak da sindirilemeyen polisakkaritler, esansiyel vitamin üretimi, intestinal epitelyum gelişimi, immün sistem , doku homeostazisi ve barsakta patojen invazyonundan korunma gibi kişinin sağlık ve metabolik durumu belirlenir.
Barsağımızda canlı olarak ökaryotlar, arkealar ve bakteriler yaşamaktadır.
İnsan mikrobiyatası yüz trilyon (10×14) bakteri , quadrilyon virüs, mantar , parazit, archaea ile kompleks bir topluluktur ve burada sadece birkaç bakteri soyu (phyla) içinde 500 den fazla tür, 1000 den fazla familya yaşamaktadır. En sık yer alan bakteri soyları Bacterioides ve Firmicuteslerdir. Diğer bakteri türlerinin çoğu ise Fusobacteria, Actinobacteria, Proteobacteris, Verrucomicrobia, Cyanobacteria soylarına ait türlerdir. Barsakta en yaygın bulunan ökaryotlar mayalardır. Arkealar ise bakteri artıkları ile beslenen canlılardır.
Barsak mikrobiyatası barsakta biyolojik bir bariyer oluşturmaktadır . Böylece patojen ve antijenlere karşı host immün sistem modülasyonu yapmaktadır . Bu konuda en önemli terim artık modern dünyada hepimizin bildiği disbiyozisdir . Disbiyozis barsak bakteri ve mikrobiyata topluluğunda görülen kantitatif ve kalitatif değişiklikler , çeşitliliğin azalması , stabilitenin azalması ve bazı bakteri türlerinin değişen ekspresyonu olarak tanımlanabilir . Barsak mikrobiyatasında oluşacak disbiyotik değişimler, sadece pek çok gastrointestinal hastalığı değil aynı zamanda metabolik hastalıklar, otoimmün hastalıklar, alerjik durumlar ve nöropsikiatrik durumlara neden olabilmektedir. Barsak disbiyozisi ile ilgili olabilecek hastalıklarda barsak mikrobiyatasının restore edilmesi bu hastalıklarda önemli bir tedavi stratejisi umudu vermektedir.
Doğada FMT, hayvanlarda kaprofaji olarak içgüdüsel olarak bazı böcek ve kuşlarda yaygın olarak görülen bir durumdur. Tavşanlar kendi dışkılarını yiyerek besin madde gereksiniminin bir kısmını bu şekilde karşılarlar. Veterinerlikte transfaunication , hasta hayvana sağlıklı hayvanın dışkısı yedirilerek ya da nazogastrik yoldan uygulanması yüzyıllardır bilinir . İnsanlarda ise 4. Yüzyıl Çin’inde Dong-jin hanedanlığı ve 16.yüzyılda da Ming hanedanlığı döneminde tedavi amaçlı sık kullanılan bir yöntem olmuştur.
- Tarihte FMT; 1700 lü yıllarda Çin tıp bilimci Ge Hang gıda zehirlenmesi ve ciddi diyareli hastalarda oral yoldan FMT yi kullanırken, Borody ve Brandt İtalyan anatomist Fabricious Aquopendente’nin veterinerlikte 17. yüzyılda dışkı naklini kullandığını anlatıyorlar. II dünya savaşında ise Afrika’da Alman askerlerinde görülen dizanterinin tedavisinde taze ılık deve dışkısının kullanılması ( Bacillus subtilis tarafından üretilen antimikrobial olan subtilisin etkisinden faydalanılmış )fekal transfere örnektir. 1958 yılında ilk kez Eisman Pseudomembrabranöz Enterokolit tedavisinde fekal lavman ile tedavi ettiği vaka bu açıdan modern tıpta bir ilk olmuştur.
Dışkı nakli olarak da bilinen Fekal mikrobiyata transplantasyonu (FMT) işleminde, sağlıklı insandan fekal bakteriler kolonoskopi, nazogastrik tüp, endoskopi yoluyla anormal flora içeren hastanın barsağına nakledilir. Bu infuzyon tek seans olabileceği gibi hastanın durumuna göre çoklu seanslarda yapılmaktadır. FMT ve diğer olası mikrobiyata transplantasyonu (MT) yani vaginal, cilt, oral ve nasal transferler son yıllarda gelişen üzerinde oldukça durulan bir konudur . Şu anda FDA FMT yi canlı biyoterapatik bir ürün yani ilaç olarak kabul etmektedir. FDA bunu bir ilaç olarak kabul etse de, çok kompleks yapıda olması ve yüzlerce çeşit mikroorganizma içermesi nedeniyle bu konu tartışılmaktadır. Mikrobiyatanın içeriği, kişiler arasında değişiklik gösterebileceği gibi, aynı kişide de farklı zamanlarda, farklı beslenme ile de değişiklik göstermektedir. Mikrobiyata canlı, metobolik olarak aktif ve diyet gibi çevresel faktörlere yanıt olarak değişebilecek oldukça dinamik bir yapıdır. İçerisindeki çoğu mikroorganizma kültür ortamında üretilemez. (Petrof E,Kharuts A. From stool transplants to next generation microbiata therapeutics. Gastroenterology 2014;146(6):1573-1582)
FMT ile ilgili diğer yöntemler;
Taze dışkının sıvı ile dilüe edilerek diğer bir bireyin barsak sistemine verilmesi işlemi yukarıda taiflenen direkt uygulama yolları dışında , dışkı ürünlerinin paketlenip transportu ve ticari olarak doktor ve hastalara ulaştırılması konusunda çalışmalar devam etmektedir. Bunlar donmuş, kurutulmuş ve dondurulmuş veya kültürde üretilen sentetik dışkı çalışmaları şeklindedir. Amerika’da testleri yapılmış dondurulmuş dışkılar 2 firma tarafından hastanelere ulaştırılmkatadır. (Open Biome Advencıng Bio) . Bunlar kullanıma hazır haldedir. Rbx2660 adlı taranmış donörlerin dışkılarından elde edilen, donmuş şekilde korunan, filtrelenmiş mikrobiata gibi ürünlerin raflarda reçetesiz satılacağı günler çok da uzakta görünmemektedir (Rebiotix,2016) . Bu spektrumun sonunda ise liyofilize edilmiş toz halinde rektal infüzyonla kullanılmak üzere CIPAC theropeudics tarafından oluşturulan ürünler vardır.
Bazı ilaç ve biyoteknoloji firmaları dışkı bazlı ürünler üretmeye başlamışlardır (The Power of Poop, Innovation). Bunlar daha hedefe odaklı , spesifik bakteri gruplarının tanımlanıp, ayrıştırılıp, dışkı örneklerinden pürifiye edilerek belirli hastalık durumlarının tedavisini amaçlamaktadır. (Biotechprimer ,Blunt approach: Fecal Transplants (acc.2016 sep 14). Burada daha spesifik işlem ve kalite kontrol mekanizması işlenmektedir. Clostridium difficile infeksiyonu için Seres Theropeudics tarafından Ser 109 adı verilen bir ürün geliştirilmiştir. Bu madde bir ekobiyotiktir , yani pürifiye dışkıdan elde edilen bakteri sporları ile zenginleştirilen ve kapsül içerisine konan pürifiye ürünlerdir. (Serestherapeudıcs. Clostridim difficie infection (CDI). (Business Wire, Seres theropeudics announces interim results from ser-109 Phase 2 ECOSPOR study in multiply reccurrent Clostridium difficile infection , 2016, jul 29 )
Kronik iltihaplı barsak hastalıkları için bu hastaların florasında olmayan ya da eksik olan bakteri türlerini tanımlayarak, spesifiye ederek, kültürde üreten diğer bir yaklaşım da mevcuttur (Vedenta Biosciences). Aynı şekilde Kanada’da araştırmacılar mikrobial topluluk oluşturmuşlar ve RePOOpulate adı verilen ve dışkıdan elde edilerek üretilen, pürifiye bakteri kültürlerinden oluşturulan bir bakteri topluluğunu, tek bir sağlıklı vericiden elde ederek hazırlayıp , rekürent CDI da kullanım için geliştirmişlerdir . (Petrof E et al ,Stool substitute transplant therapy for the eradication of Clostridium diff infection. Repoopulating the gut (Microbiome 2013 )
Üretim aşamasında bazı noktalara açıklık getirecek konsensus toplantıları son yıllarda yıllık olarak devam etmekte ve sadece mikroorganizma değil biyolojik matriks içinde mikroorganizma verilmesi vurgulanmaktadır. Tüm bu ürünler oluşturulurken ortak dil konuşmak için ürünler naturelden modifikasyon oranına göre sistematik olarak sıralanmaktadır; 1-En az manipule edilmiş, donörden alınan taze dışkı, 2- dışkı bankalarından alınan donmuş filtrelenmiş dışkı, 3- kapsule form almış konsantre dışkı, 4-biyolojik kaynaklı pürifiye edilmiş mikrobial topluluk ve 5- ençok manüple edilen oral tablet formunda kültüre edilmiş bakteri kokteyli şeklinde sınıflandırılmaktadır.
Donmuş gaita uygulaması; dondurulmuş tam ürün ya da donmuş kapüllerle yapılmaktadır , sonuçlar taze gaita verilen hastalarla aynı bulunmuştur ve ilk çalışmalarda viabilite kaybı olmuyor gibi görünmektedir (Youngster I et al JAMA 2014;312:1772-78)
Diğer bir konu otolog FMT dir. Bu cerrahi girişimlerden önce , bir sebepten hastanede yatarak tedavi alan, kemoterapi sonrası önceden alınarak saklanan hastanın dışkısı sonradan kendisine yeniden verilmektedir.
FMT nin patofizyolojik mantığı.
Disbiyozisin ilişkili olduğu ve patofizyolojide önemli yer teşkil ettiği klinik tablolar İrritable barsak hastalığı ( IBS), İnflamatuvar barsak hastalığı ( IBH) , Clostridium difficile enfeksiyonu (CDI), obezite, metabolik sendrom, atopi ve alerji, Multiple Sclerosis, Otism ve kolorektal kanser, tipI-II Diyabet gibi hastalıklardır
Disbiyozisin en sık nedeninin de antbiyotikler olduğu bilinmektedir. Antibiyotikler barsak bakteri miktarını olduğu kadar içeriğini de etkilemektedir. CDI de FMT nasıl etkili oluyor sorusuna cevap Khoruts ve arkadaşlarının çalışması olarak verilebilir. Moleküler yöntemle FMT öncesi ve sonrası kolon bakteri içeriğini tanımladıklarında belirgin fark olduğu ve barsak bakterilerince üretilen bütirat içeriğinin FMT sonrası , hastada , donör gaitasına benzer şekilde olduğu, yani arttığı göstermişlerdir.
1978 yılında pseudomembranöz enterokolitin neden olduğu bir bakteri olan Clostridium difficile bakterisi tanımlandı , ve 2013 yılında yüksek nüks oranı olan bu hastalıkta Vancomicin tedavisi ile %31 oranında bulunan başarı şansı fekal transplantasyon ile %81 lere çıktığı gösterildi. Randomize kontrollü çalışma yapılarak tek seans FMT ile %70, tekrar eden uygulama ile %90 oranında tedavi yanıtı alınırken, vancomicin alan grupta tedaviye yanıt %30 oranında kalmıştır . 2013 yılında N Eng J Med de yayımlanan bu çalışma sırasında bu denli farklı yanıt görülmesi nedeniyle Van Nood E ve arkadaşları tedavi başarısı nedeniyle çalışmayı erken sonlandırmışlardır. Bu tıp dünyasında bir anlamda FMT için miyad olmuştur.
Randomize kontrollü çalışmalar, sistematik reviewler ve metaanalizlerden elde edilen delillere göre rekürrent Clostridium difficile infeksiyonunda FMT oldukça etkili bir tedavidir. (1-7)
Bu nedenle European Society for Microbiology and Infectious Disease ve College of Gastroenterology, FMT’ yi rekürrent CDI da önermektedir. Bunun dışında barsak mikrobiyatasının değiştiği diğer hastalık durumlarında da FMT araştırılmaktadır. FMT ye artan global merak hasta ve doktorları bu konuda bilgilenmeye itmektedir . Bu ilgi FMT yi pratikte pek çok hastalığı tedavi etme yolunu açmaktadır. Amerika, Fransa ve Avustralya da çalışma grupları FMT endikasyonlar, metodları ile ilgili öneriler yayımlamaktadır. (20-22).
FMT clostridiuma ne yapıyor?:
1-Clostridium difficilenin nutrientlerini azaltarak kolonizasyonunu azaltıyor
2-Direkt C diff üremesni engelliyor
3-Metabolitleri modüle ederek ve safra asitlerini transforme ederek C diff nin yaşam siklusunu bozuyor
4-Normal flora ile hasta immün sistemi arasında fizyolojik etkileşim ile bütünlük sağlanıp C diff nin kolonizasyonuna engel oluşturacak bir immün yanıt oluşturuyor.
Tedaviye yanıt:
Kinik iyileşmenin yanı sıra, dışkı sıklığı azalması laboratuar veya endoskopik yöntemle hastalığın iyileştiği gösterilmiş. (13)Dışkıda C diff toksin varlığı haftalarca devam edebileceği için hastalık yanıtı için antijen araştırışması kullanılmaz
2015 yılında 2 review makale , 28 vaka serisi ve 5 vaka taktimi çalışmasını değerlendirmiş., bütün bunlara bakıldığında rekürrent CDI da %85, refrakter CDI de %55 oranında fmt ile yanıt alındığını bildirmişlerdir. (xxx
Refrakter CDI de tek seans FMT ile başarının daha düşük bulunması yeni , kör, randomize geniş çalışmaları gerekli kılmaktadır. FMT için son zamanlarda iki kılavuz yayımlanmıştır. Avrupa kılavuzu CDI ikinci nüksünde, American College of Gastroenterology daha temkinli olup , üçüncücü nükste ve pulse vancomicin tedavisinden sonra FMT yi önermektedirler. Rekürrens tedavisinde yüksek başarı oranına rağmen ilk tercih olmamasının sebebi; patojen transferi riski, dışkıyı hazırlama ve verme zorluğu, donör hazırlığı için garantili bir tarama yönteminin olmaması, hasta iknasında zorluk, endoskopi odası ya da ofisde koku nedeniyle uygulama güçlüğü ve en önemlisi de standardize edilmiş bir tedavi protokolününün olmaması gibi nedenlerdendir (Debast SB et al, European Society of clinical Microbiology and Infectious Diseases, Clin Microbiol Infect 2014,120supp:21-26) (Surawic CM et al, Am J Gastroenterol 2013;108:478-98)
İnflamatuvar Barsak hastalıkları ve FMT:
CDI infeksiyonundan sonra dünyada son yıllarda en çok deneyim inflamatuvar barsak hastalarında (IBH) mevcuttur. IBH hastalarında görülen disbiyozisin potansiyel proinflamatuvar patojenlerin antiinflamatuvar ev sahiplerine göre arttığının gözlenmesi , mukozal inflamasyonun başlamasındaki etkisini akla getiriyor. Ancak IBH lı hastalarda immün sistemi aktive edenin disbiyozis mi , yoksa kolitin sonucu olarak bakteri üreme koşullarının değişmesi ve bunun sonucu olarak mikrobiyata florasının değişmesinin mi gözlemlendiği hala net değil. Yine de bilinen disbiyozis bu hastaların tedavisinde FMT uygulamasını ilgi çeker hale getirmiştir.
IBH da FMT 1989 yılında başlasa da ilk sistematik review makale 2012 de yayımlandı. 41 hasta, (27 ÜK , 12 CD, 2 undetermine) ve %63 gibi yüksek başarı oranı bildirilmiştir. En son sistematik review ve metaanalizde ise 18 çalışma değerlendirilmiş, 9 cohort, 8 vaka takdimi, 1 randomize kontrollü çalışma ile 122 hastada başarı şansı %45 bulunmuş .Sonuçta IBH hastalarında çalışmalar akıl karıştırıcıdır , yine bir metaanaliz %22 klinik remisyon başarısı tariflemektedir (Colman DJ, fecal Mic transplantation as therapy for inflamatuvar bowel disaese,asystematic review).
CDI de tek seans FMT ile görülen %90 lara ulaşan tedavi başarısına rağmen IBH’ li hastalarda bu kadar yüksek oranda başarı gösterememiştir. Bu hastalarda transferlere devam etmek ve kısa dönem kortizon ile birlikte daha iyi sonuç alınacağı düşünülmektir.
Cui B ve arkadaşlarının 2015 yılında yayımladığı 2 çalışmada refrakter Crohn hastalarında mid-gut FMT, steroid bağımlı UK hastalarında ardışık FMT uygulanmış , ikinci çalışmada hastalarda ardışık FMT ile %57.1 klinik düzelme olmuş, steroid tedavisi kesilebilmiş ve %28.6 hastada uzun süreli remisyon sağlanmıştır.
Kump ve ark ise kronik aktif ülseratif kolit hastalarında FMT nin intestinal disbiyozisi düzeltse de remisyonu oluşturmadığını belirtmişler. (Inflamat bowell Dis 2013;19:2155-65), De Leon ve arl ise C diff infeksiyonu için FMT uygulanan bir hastada ÜK aktivasyonu geliştiğini bildirmişler Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1036-8). Tüm bu sonuçların farklı olması belki de vericinin dışkı kompozisyonunun önemli olabileceğini veya başka faktörlerin varlığını düşündürmektedir.
IBH hastalarında CDI ya göre başarının düşük olmasının nedeni IBH nın daha komplike patolojik, genetik, çevresel, immünolojik bir durum olması ve mikrobiatal faktörlerin etkisinin tam anlaşılamadığı bir hastalık olmasına bağlanmaktadır.
IBH ’da hastalığa neden olduğu düşünülen intestinal mikrobial anormalliler gösterilmiştir ( Commarda G et al, Pharmacol ther 2015;149:191-202. Bakteri türleri araştırıldığında ,çeşitliliğin azaldığı bacterioides soyu ve lacnospiracea grubunda belirgin azalma, firmiculates soyu ve proteobacteria ve actinobacteridea artışı saptanmıştır (Frank DN et al Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:13780-85)(Manichanh C et al Nat Rev gastroenterol Hepatol 2012;9:599-608). Bütirat üreten bakteriler azalmıştır ki bunun barsak sağlığı için önemi bilinmektedir (Wang ZK et al, World J Gastroenterol 2014;20:14805-14820). Ancak IBH da disbiyozisin kendisi mi hastalığı yapıyor yoksa hastalığın bir sonucu olarak mı mikrobiyata değişiyor bilinmemektedir. 2015 yılında hafif otra dereceli aktivitesi olan 15 ülseratf kolit hastasına yapılan FMT tedavisini irdeleyen çalışmada vericilerde bakteri populasyonunun %95 ini Firmicutes ve bacteriodetesler oluştururken,hasta grubunda Proteobacteria fazla bulunmuş ayrıca Firmicutes ve Bacteriodetes dengesi bozulmuş olarak saptanmıştır. Phylum ve genus seviyelerinde FMT sonrası mikrobiyata kompozisyonu analizi yapıldığında işlem sonrası belirgin flora rekonstrüksiyonu gösterilmiştir.
İmmün süpresif hastalarda FMT: Steroid bağımlı hastalar sürekli kullandıkları kortizon nedeniyle immünsuprese kabul edilirler ve bu grupta nomalde FMT tercih dilmez, solid organ transplantlı hastalar da ise klavuzlara göre FMT önerilmemekle birlikte Dubberte ER ve arkadaşları Clostridium diff nfksiyonunu bu yolla tedavi atmışlerdir (Dubberte ER et al, Clostridium difficile infection in solid organ transplantation, Am J Transplant 2013;13(supp14) 42-49)
Kelly CR ve ark Am J gastroenterology 2014 de (109;1065-71) Fecal Microbiata transplantation for treatment of clastridium Diff infection in immunocompromised Patients çalışmasında bu hastalarıa uygulanan FMT sonrası hiçbirindefmt ye bağlı infeksiyon gelişmemiş, ayrıca steroid bağımlı hastalarda bu çalışma ile belirgin bir ciddi yan etki görülmemiş. Ancak bu hastlarda transfer öncesi 1 hafta önce steroid kesilmiş.
Donor Seçimi:
FMT ile infeksiyon ajanlarının geçişi olabileceği için Amerika FMT çalışma grubu, donor sorgulama formunu kan transfüzyonu formuna benzer bir form olarak geliştirmiştir. Donorleri öyküye göre ekarte edebilmek için kriterler belirtilmiştir. Bunlar arasında gastrointestinal ve nongastrointestinal sorgulamalar vardır:
GIS SORGULAMASI
Kolelithiasis
Kolorektal kanser
Hepatik ensefalopati
İdiopatik kabızlık
IBS
IBH
FMF
Gastrik karsinom , lenfoma
Rekürrent CDI
NON GIS SORGULAMA :
Artrit, astım, atopi otizm, otoimmün hastalıklar kronik yorgunluk sendromu Diyabetes Mellitus, fibromyalji, iskemik kalp hastalığı, metabolik sendrom, duygudurum bozukluğu, ITP, MG, MS, Myoklonus, NASH, Obezite , Parkinson, böbrekte oxalic asit taşı
Donor; aileden, arkadaş ve ya istekli vericiler olabilir. Eşin verici olması ise aynı tür beslenme nedeniyle infeksiyon riskini azaltıyor denmekte (Baklen JS et al , gastrointest Endos 2013;78:240-49). Aynı şekilde aynı anne doğumlu 1. derece akrabada ise belirli mikrobial türler benzer olacağı için adaptif ve mukozal immün sistemin daha tolerant olacağı düşünülülür. 317 CDI hastasında aile bireyleri donör olduğunda başarı %93 iken , akraba olmayanlarda %84 e düşmüş. (Gough E et al, Clin İnfect Dis 2011;53:994-1002). Donör cinsiyetinin ise bu çalışmada önemi saptanmamış ancak bu konuda yorum yapabilmek için meta analizlere gerek var
IBH gibi genetiğin de rolü olabilecek durumlarda ise aile bireyi olmayan donor kullanımı öneriliyor (Kelly CR et al, Gastroenterology 2015;149:223-37)
Donor, dışkı naklinde hassasiyetle araştırılması ve seçilmesi gereken en önemli unsurdur. İnfeksiyon hastalıkları ve olasılıklarının bilinmesi önem taşımaktadır.
HIV, HCV, HBV, sifilis, human T lenfotropic virüs I-II, malarya, tripasonomiasis, tüberküloz araştırılması yanında , illegal ilaç kullanımı, riskli seksüel davranış ve yaşam şekli, doku veya organ nakilli olması, son 6 ay içerisinde iğne-enjektör batma öyküsü olması, kan transfüzyonu, dövme , piercing kulak delme, akapunktur tedavisi, gastrointestinal sistemde parazit ya da enfeksiyon geçirme ya da tedavisini olmak, son 6 ayda aşı yaptırmış olmak ve endemik bölgelere seyahat öyküsü mutlaka sorgulanmalıdır. Yine kronik otoimmun ve kronik gastrointestinal sistem hastalığının bulunmaması donörden istenilen özelliklerdir. Gastrointestinal kanser ya da polip öyküsü, nörolojik ve psikolojik hastalıklar, obezite olmaması yanı sıra son 3 ayda antibiyotik kullanmamış olması, kemoterapi yada immün süpresif ilaç kullanmamış olması ve kronik proton pompa inhibitörlerini kullanmıyor olması gereklidir. Ayrıca yeni başlayan gastrointestinal şikayet ve bulguları olmaması, ateş olmaması ve infeksiyon geçirmiyor olması donör seçiminde dikkate alınmalıdır.
Uygun bulunan donorler transferden en çok 4 hafta önce kan ve gaita tetkiklerinden geçirilir.
Donor seçiminde bazı testler zorunlu diğerleri opsiyonel kabul edilir
HASTA HAZIRLIĞI
FMT işlemi hastaya yatış yapmayı gerektiren bir işlem değildir,
FMT de alıcı yani hasta hazırlığı da bazı özellikleri içerir. Alıcılar vancomicin ya da metranidazol ile 3 gün öncesinden hazırlanmalıdır , buradaki amaç C diff miktarını azaltmak ve tedavi başarısını artırmaktır.
Alıcı polietilen glikol (büyük volümlü barsak temizliyiciler) ile barsak temizliği yapılarak işleme hazırlanır, bu üst ve alt GIS uygulamalarında yapılmalıdır. Kolonoskopi ile fekal içerik terminal ileum yada sağ kolona verilir, şiddetli koliti olan hatalarda sol kolona verilmesi tercih edilebilir, dışkıyı yayarak vermeye gerek duyulmamalı, çünkü barsak peristaltizmi ile yayılma sağlanmaktadır. Verilecek dışkı miktarı 150-500 cc arasında olabilir. Enema olarak uygulandığında hastanın en az yarım saat dışkıyı içerde tutması istenir. Enema yöntemi kolonoskopinin kontrendike olduğu hastalar ile çok yaşlı ya da çocuk hastalarda tercih edilir. Bazı yayınlarda Barsak motilitesini durdurulması (lopermid vs ile) fekal içeriğini barsakta yeterli süre kalması için önerilmektedir (Wang ZK et al World J Gastroenterol 2014;20:14805-14820)..
FMT den 1 saat önce 10 mg metoclopromid ve 40 mg proton pompa inhibitörleri (PPI) uygulanmalıdır. PPI, bakteri popülasyonunun mide asitinden etkilenmemesini sağlar , metoclopromidin ise transplante olmuş mikrobiyatanın kolona transitini hızlandırmak , bulantıyı önlemek konusunda faydası olacaktır
Dışkı Hazırlığı:
Fekal materyalin steril saline (%0.9) ile hazırlanması önerilir, dışkı miktarının 3 veya 5 katı sulandırılmalıdır, dışkı homojenize edilip süzgeçten geçirildikten sonra enjektörler içerisine çekilerek kullanıma hazır hale getirilir.
İdeal feces hacmi ne olmalıdır ? Bu henüz standartize edilememiş bir konu olmakla birlikte sık uygulayıcılar, 50-60 gr dışkı ile 250-300 ml solusyon hazırlamayı önermektedir (Brandt LJ et al Gastrointestinal Endos 2013;78:240-249) Dışkı su, süt, ve serum fizyolojik ile dilüe edilir, serum fizyolojik solusyonun kullanımı mikrobiyatayı etkilemeyeceği düşünüldüğü için tercih edilmektedir. (Kelly CR et al Gastroenterology 2015;149:223-37) Donör dışkısı daha sonra elle ya da mekanik blender ile karıştırılarak homojenize edilmekte , bir süzgeçten geçirildikten sonra kullanılmaktadır. Veriliş yolu ile ilgili çok fazla data yoksa da kolonoskopi daha iyi tolere edilmektedir. Uygulaması kolaydır ve tüm barsağa verilebilmektedir. Ancak ciddi kolit ve belirgin barsak distansiyonu olan hastalarda perforasyon riskine dikkat etmelidir (Wang ZK et al, World J gastroenterol Hepatol 2012;9:599-608)Bu durumda enema ya da sigmoidoskopi ile transfer yapılabilir. Ancak bu durumda da hasta verilen dışkıyı içinde tutamayabilmektedir. Üst GIS den verilmede ise uygulama daha kolay ve risksiz görünse de kusma ve aspirasyon riski mevcuttur. Diğer bir konu SİBO riskinin mevcut olasıdır. Bu konuda bilinenler yetersizdir ve daha ileri çalışmalara gerek vardır
Dışkı hazırlamada FPC (filtrasyon plus centrifugation) metodu ile (13) veya otomatik purifikasyon sistemi olan Gen FMT, FMT medical Nanjinj China) yöntemleri kullanılmakta, bu yolla mikrobiyata otomatik purifikasyon sistemi ile microfiltrasyon +santrifüjlenerek zenginleştirilebilmektedir (MPC)
Dışkı verilme şekli ve yöntemi;
Üst GIS den uygulamada , gastroskobun çalışma kanalından, ya da nazogastrik veya nasojejunal tüp ile ya da PEG li hastalarda PEG den uygulanabilir. Hasta baş kısmı 45 derece yükseklikte yatırılmalı, üst GIS uygulamalarında solüsyon hacmi daha düşük tutulmalıdır, 25 – 50 ml’ lik infüzyonlar aralıklı olarak verilmelidir, 50 mm’ lik fekal içeriğin infüzyon hızı 3 dakikada 50 mml olacak şekilde olmalıdır ve hastalara önceden PPI ve metocopromid verilir. FMT yan etkisi olarak bulantı , kusma, aspirasyon ve buna bağlı pnömoni görülebilir. Ateş her iki uygulamada da olabileceği gibi , üst GIS den yapılan FMT de daha sıktır. Rektal uygulamada ise nadir rektal apse vakası bildirilmiştir. (Moayyedi et al)
Kolonoskopi veya enema ile verilen fekal içerik hastanın artmış barsak transit zamanı nedeniyle barsakta yeterince kalamayacağı için başarı şansı düşük olabileceği de düşünülüyor, o nedenle özofagogastroduodenoskopi ile ince barsağın orta kısmına bırakılan dışkının daha etkili olabileceği belirtilmekte
Kaç seans FMT yapılmalı?
Ciddi C diff infeksiyonunda, özellikle de endoskopik olarak pseudomembranöz kolit varsa fekal infüzyonun tekrar edilmesi başarıyı artırmaktadır. FMT nin başarısı verilen fekal materyalin miktarına da bağlıdır , bu da multiple infüzyonlarla artırılabilir.
Steroid bağımlı ÜK de tek seans FMT nin başarısız olduğu ve tekrar eden fekal transferler ile fmt nin etkisinin araştırıldığı bir çalışmada (Journal of Translationa Medicine, Cui et al, 2015) basamaklı tedavi ile hastalar 3 ay takip edilmiş. , Cui ve ark hastaların ikinci ya da sonraki seanslarında yanıt vermesinin steroid bağımlı ülseratif kolitte seri FMT nin etkili olduğunu ileri sürüyor. Aynı sonucu Weingarden ‘in çalışmasında da görmekteyiz (J Clin Gastroenterol 2013;47:735-7). Aynı şekilde C diff hastalarında da müteakip seanslarla başarı şansının yükseldiği gösterilmiştir..
FMT sonucunu negatif etkileyen faktörler:
Düşük volümde verilen gaita, Ciddi kolit ve /veya devam eden antibiyotık tedavisi ve donore bağlı nedenler ve verilme şeklidir. (72-74)
Multiple infüzyonlara rağmen başarı elde edilemiyorsa farklı bir donör denenmelidir. Rekürrent CDI dışındaki durumlarda örneğin IBH da başarı oranını artıran şey tekrarlayan infüzyonlardır. (14-15-51-75-76) Ancak CDI dan başka durumlarda kanıtlanmış protokoller mevcut değildir.
Yan etkiler:
FMT genellikle iyi tolere edilen ve güvenli bir uygulama olsa da ciddi yan etkiler de bildirilmektedir (Kelly CR et al)
Kısa dönem yan etkiler ; kısa sürede oluşan karın ağrısı, karında rahatsizlık hissi , gaz , şişlik, ishal , kabızlık, geçici ateş ve kusma olabilmektedir.
Ciddi komplikasyonlar ise endoskopiye bağlı kanama ve perforasyonlar, aspirasyon, enterik patojen transferi, diyaliz olmakta olan bir hastada peritonit, pnömoni ve IBH aktivasyonu olarak bildirilmiştir.
1998-2015 yılları arasında yayımlanan toplam 7562 orijinal makale incelenip 50 adedi değerlendirmeye alınmış ve total yan etki insidansı %28.5 olarak bildirilmiştir. Bunlardan 5’ i kesinlikle , 38’ i de büyük olasılıkla FMT ile ilişkilendirilmiş. En sık yan etki karında rahatsızlık hissi ile 19 yayında bildirilmiş. Üst GIS uygulamalarında %43 .6 hastada alt GIS uygulamalarında %17.7 hastada işllem sonrası genel durum bozukluğu bildirilmiş. Ciddi yan etki alt GIS uygulamalarında %6 şeklinde bildirilmiş. Ciddi yan etki %9.2 hastada gelişmiş, ölüm %3.5 infeksiyon %2.5IBH relapsı %0.6 hastada bildirilmiştir. Mortalite 1 vakada kolonoskopi sedasyonu sonrası aspirasyona bağlı gelişmiştir. Bir hastada ise fekal içerik aspirasyonuna bağlı gelişmiştir (79, 67). Daha önceden yerleştirilmiş bir nazogastrik sondadan verilen fekal infüzyon sonrasında septik şok ve toksik megakolon vakası diğer bir ciddi yan etki vakasıdır (80). Endoskopik peroral jejunal FMT sonrası bir hastada septik şok gelişmesi ile hasta ex olmuştur (54).
Yan etkiler ve ciddi yan etkiler FMT de azımsanmayacak kadardır ve hastalar çok iyi monitorıze edilmelidir. Ancak randomize kontrollü çalışmalarla insidans daha net belirlenmeli.
Uzun dönem takip ve FMT uzun dönem riskleri açısından bugüne kadar çok yeterli data mevcut değildir. Ancak yine de kilo alma, periferik nöropati, ITP ve Romatoid Artrit gelişen hastalar bildirilmiştir (37,81).
Uzun dönemde yine bilinmeyen enfeksiyonların transferi (HIV, HCV) ve barsak mikrobiyatasını değiştirmek suretiyle metabolik hastalıklara zemin hazırlamak olası sorunlardandır.
FMT nin ünü evde ‘do it yourself’yaklaşımına, ve medikal kontrol olmadan uygulamalara başlanması ile ileride ciddi medikal sorunlar doğurabilir endişesi taşınmaktadır (Drekanya D et al Ann Intern med 2015;162:630-8). FMT sonrası bir vakada ciddi CMV infeksiyonu gelişmesi nin bildirildiği makalede donör testlerinin dikkatli yapılması konusunda uygulayıcılar uyarıda bulunmaktadır (Hohmann EL N EngJ Med 2014;371:668-75).
Hala FMT de pek çok cevaplanmamış soru vardır . Donör seçimi ve diğer konularda tamamen standartize edilmiş protokoller, uzun dönemde güvenlik ve düzenleyici koşullar, metodoloji, donör taramaları 2016 yılında Clin Endos de yayımlanan makalede özetlenmektedir (Fecal Microbiata transplantation; Current Aplication, Effectiveness and future Perspectives (Hyun Ho Choi ve Yound Seak C
FONKSİYONEL BARSAK HASTALIKLARIND FMT:
Anormal mikrobiyata, mukozal immün yanıtı aktive edip ve epitelyum geçirgenliğini artırdığı ve nociceptive duyarlı yolları aktifleştirip enterik sinir sisteminin regülasyonunu bozduğu ileri sürülmektedir (Simuren M et al, Gut 2013;62:159-176). İmmünite, motilite ve beyin barsak aksındaki değişiklikler hastalık patogenezini anlamada yardımcı oluyor . Pek çok çalışmada fonksiyonel GI hastasında mikrobiatanın sağlıklı kişilerden farklı olduğu gösterilmektedir (Pinn DM et al, Neurogastroenterol Motil 2015;27:19-29)
62 IBS’ li hastanın 46 sağlıklı bireyle karşılaştırıldığı çalışmada , global derin moleküler dışkı analizleri ile intestinal mikrobiyata kompozisyonlarında belirgin farklılık olduğu gösterilmiş. IBS li hastalarda Bacterioidetes ve Bifidobacterium ve Faecalibacterium spp da belirgin azalma ve Firmicutes de belirgin artış gösterilmiştir (Rajilic-Stoganovic M et al, Gastroenterol 2011;141:1792-1801). Bu değişiklik IBS li hastalarda immün disfonksiyon ve değişmiş nörolojik fonksiyon ile birliktedir ve anksiete artışı ile ağrı eşiğinin azalmasına bağlanmaktadır. Bu hastalarda FMT ile flora değişikliği semptomatik düzelme ile yanıt vermiştir. Pinn et al, IBS de FMT’ nin etkisini araştırdıkları 9’ u diyareli 3’ ü kabızlık ile seyreden 13 hastada, 11 ay takip süresince semptomların %70 oranında azaldığını göstermişlerdir.
NON -GI BOZUKLUKLAR VE FMT :
Parkinson , fibromiyalji, kronik yorgunluk sendromu, MS , obezite, metabolik sendrom , myoclonus distonia ve çocukluk çağı regressif otizmi gibi hastalıklarda barsak mikrobiyatasının normalden farklı ve bozulmuş olduğu gösterilmiştir, ancak FMT ile ilgili geniş kapsamlı ve sistematik çalışma yoktur. Yapılan vaka serilerinde ise örneğin (Urieze et al) 18 metabolik sendromlu erkek hastada FMT sonrası insülin direncinde belirgin düzelme saptanmış, aynı zamanda intestinal bütirat oluşturan bakterilerde artış da gösterilmiştir. Yine bazı anektodal durumlarda sporadik vakalar şeklinde IBS,kronik kabızlık, antibiyotiğe bağlı noninfeksiyoz ishal, Parkinson, MS ve ITP gibi durumlarda kliniğin düzeldiği gösterilmiştir.
